L'amyotrophie spinale (SMA) traitée in utero pour la première fois

Une fillette de deux ans et demi atteinte d’amyotrophie spinale infantile sévère (SMA-1, Spinal Muscular Atrophy) ne présente plus aucun signe de la maladie, après un traitement in utero. Le médicament ciblant le gène responsable de la maladie a été administré à la mère de l’enfant en fin de grossesse, puis à l’enfant après sa naissance. L’enfant, qui a maintenant presque trois ans, ne présente aucun signe de cette maladie des motoneurones souvent mortelle.

Les résultats de cette étude viennent d’être publiés le 19 février dans le New England Journal of Medicine.

L’amyotrophie spinale infantile

L’ amyotrophie spinale infantile est une maladie génétique rare, autosomique récessive (les deux parents sont non malades mais porteurs du trait génétique), une des plus fatales. Elle touche une naissance sur 10 000, avec 120-130 cas/an en France). Elle touche les motoneurones qui commandent les muscles du corps. Cette  maladie a été découverte en France en 1995 par Judith Melki (Hôpital Necker). Pour plus de détails voir ici le dossier publié sur ce site.

Chez les personnes non malades, deux gènes, SMN1 (Survie des Motoneurones-1) et SMN2 sont présents sur le chromosome 5. Le gène SMN2 contient une mutation par rapport à SMN1 qui le rend partiellement inactif. Mais la protéine SMN1 assure à elle seule la survie des motoneurones.

Chez les personnes malades, le gène SMN1 est absent ou totalement inactif de sorte que la protéine SMN1 est elle-même absente. De plus, les enfants atteints de la forme la plus grave de la maladie n’ont qu’une ou deux copies du gène SMN2, qui est lui-même muté et produit une protéine SMN2 quasi inactive. La conséquence est une mort prématurée des motoneurones de la moelle épinière et du tronc cérébral. Ces neurones contrôlent les mouvements et leur absence entraîne un affaiblissement musculaire progressif. Les bébés atteints ne vivent généralement pas au-delà de leur deuxième/troisième anniversaire et meurent d’une insuffisance respiratoire.

Les traitements

Au cours de la dernière décennie, les autorités de santé américaine et européenne a approuvé trois stratégies thérapeutiques pour traiter les nouveau-nés atteints d’amyotrophie spinale infantile.

• Une thérapie d’ARN (Spinraza^®, Biogene) qui permet la production en quantité normale de la protéine SMN2 fonctionnelle
• Une thérapie génique (Zolgensma^®, Novartris) qui permet la production de la protéine SMN1 fonctionnelle
• Une thérapie pharmacologique (Evrysdi^®, Roche) qui permet la production en quantité normale de la protéine SMN2 fonctionnelle.

C’est ce dernier médicament, appelé le risdiplam, qui a été utilisé dans cette étude par voie orale sur la mère puis l’enfant après sa naissance.

 Aujourd’hui, les traitements contre l’amyotrophie spinale infantile sont administrés le plus tôt possible après la naissance. Cependant, la moitié des nouveau-nés dépourvus des deux copies du gène SMN1 et possédant seulement deux copies du gène SMN2 ne sont que partiellement guéris. Ils présentent des symptômes de la maladie avec des séquelles (par exemple perte du contrôle musculaire dans les membres inférieurs) persistantes pour le reste de leur vie.

Un traitement in utero à la demande des parents

L’idée d’administrer le médicament in utero est venue des parents, explique Richard Finkel l’un des auteurs de l’étude : « Ils avaient déjà perdu un enfant du fait de cette horrible maladie, et ils voulaient savoir s’il existait une possibilité de commencer le traitement avant la naissance ». La Food and Drug Administration américaine a donné son accord. La mère, qui était enceinte de 32 semaines, a pris du risdiplam quotidiennement pendant six semaines, et le bébé a commencé à prendre le médicament environ une semaine après sa naissance, et continuera probablement à le prendre pendant le reste de sa vie.

Les analyses du liquide amniotique et du sang du cordon ombilical à l’accouchement ont montré que le médicament avait bien atteint le fœtus. Par rapport aux autres bébés nés avec la même maladie, l’enfant avait des niveaux plus élevés de protéine SMN dans le sang et présentait des niveaux plus faibles de lésions nerveuses. L’enfant ne présentait aucun signe de faiblesse musculaire et son développement musculaire était normal.

Ces résultats sont évidemment très rassurants bien que l’étude ne concerne qu’un seul individu. Mais ils ouvrent la voie à des études de plus grande envergure qui permettront de savoir s’ils peuvent être reproduits. Cela ouvre également la possibilité de traiter d’autres maladies génétiques in utero lorsque le traitement après la naissance est insuffisant parce que trop tardif.